Der Valin-Citrullin-p-Aminobenzyloxycarbonyl-Linker (Val-Cit-PAB) ist ein spaltbares Linkersystem, das gezielt für die kontrollierte intrazelluläre Freisetzung eines Wirkstoffes entwickelt wurde. Diese Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) können hierbei den therapeutischen Nutzen maximieren und gleichzeitig die systematische Toxizität im umliegenden, gesunden Gewebe reduzieren.

Das Linkersystem setzt sich dabei aus mehreren Komponenten zusammen:
1) Valin-Citrullin (Val-Cit) Dipeptid: Die Peptidsequenz dient als Erkennungsstelle für lysosomale Proteasen. Hierbei spielt insbesondere das Cathepsin B eine zentrale Rolle, das häufig in Tumorzellen überexprimiert wird.
2) p-Aminobenzyloxycarbonyl (PABC) Spacer: Dieser Spacer verbindet das Dipeptid mit dem zytotoxischen Wirkstoff und setzt nach Spaltung des Dipeptids über eine Kaskade den Wirkstoff frei.
3) Maleidocaproyl (MC) Gruppe: Gruppe ermöglicht Konjugation an den Antikörper über Cysteinreste.

-> hohe Stabilität und Zielspezifität der Val-Cit-Linker-Konjugate:
Linker müssen im Blutkreislauf und in gesundem Gewebe stabil sein und gleichzeitig effizient die Wirkstoffe zum Tumor bringen (spezifische enzymatische Spaltung im Tumorgewebe).


Literatur:
Exo-Cleavable Linkers: Enhanced Stability and Therapeutic Efficacy in Antibody−Drug Conjugates. Watanabe et al.; J. Med. Chem. 2024, 67, 18124−18138.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01251